让“减量用药”“减抗替抗”不再是一句漂亮话！养殖端要这样做

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要真正实现农业农村部提出来的在水产养殖业中“减量用药”的目标，就需要为广大的水产养殖业者提供科学、精准使用水产养殖用兽药的科学数据，能让水产养殖业者实现科学、精准地使用水产养殖用兽药。
而建设“水产养殖动物疾病诊疗简易实验室”，就是实现“减量用药”的“抓手”，对于帮助水产养殖业者实现科学、精准使用水产养殖用兽药，尤其是各种抗微生物药物，以及在农业农村部提出的“减量用药”行动中，是可以发挥出重要作用的。
因为水产养殖用兽药的正确使用，是需要科学数据作为支撑的。而一些涉及到水产养殖用兽药科学使用的技术参数，是需要我国的科学研究机构与水产技术推广站等专业指导单位，利用“水产养殖动物疾病诊疗简易实验室”等实验研究条件，为广大的水产养殖业者提供科学、精准使用水产养殖用兽药的数据的！如果没有这些技术参数提供给广大的水产养殖业者，而只是单纯地呼吁水产养殖业者“减量用药”的话，所谓“减量用药”也许就终将成为一句空话！
目前，在我国水产养殖业中滥用水产养殖用兽药的现象，依然还是十分普遍的，需要一些是有实验研究条件的单位与个人行动起来，只有在帮助水产养殖业者实现科学、精准地使用水产养殖用兽药的基础上，才有望达成农业农村部提出的在水产养殖业中“减量用药”的目标！
水产养殖中应当科学、精准地使用抗微生物药物

摘要：在水产养殖中致病性细菌感染可以导致养殖鱼类发生多种传染性疾病，而水产养殖业者治疗患病养殖鱼类细菌性疾病最有效的药物，依然是抗微生物药物。如何减少抗微生物药物在水产养殖中的使用量，不仅是避免产生动物源致病菌耐药性的需求，还是保障水产养殖产品质量安全的需求，也是确保我国水产养殖业健康、绿色和可持续发展的需求。本文比较详细地介绍了建设“水产养殖动物疾病诊疗简易实验室”，对于实现科学、精准使用抗微生物药物，实现农业农村部提出的“减量用药”目标中的作用。关键词：水产养殖；抗微生物药物；科学用药；精准用药 1929年英国细菌学家亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming，1881~1955）在培养皿中培养细菌时，发现从空气中偶然落在培养基上的青霉菌长出的菌落周围没有细菌生长。他认为是青霉菌产生了某种化学物质，分泌到培养基里抑制了细菌的生长。这种化学物质便是最先发现的抗微生物药物——青霉素。在第二次世界大战期间，他和另外两位科学家经过艰苦难努力，终于把青霉素提取出来制成了制服细菌感染的特效药品。因为在战争期间，防止战伤感染的药品是十分重要的战略物资，1943年，这个消息传到中国，当时还在抗日后方从事科学研究工作的微生物学朱既明，也从长霉的皮鞋上分离到了青霉菌，并且用这种青霉菌制造出了青霉素。人类医学从此进入抗微生物药物时代。随后，许多种类的抗微生物药物相继上市。由于青霉素等抗微生物药物的问世，挽救了无数致病菌感染者的生命，在人类历史进程中抗微生物药物功不可没。然而，抗微生物药物在控制病原菌感染的同时，也培养了各种致病菌对抗微生物药物的耐药性（drug resistance）。与青霉素一样，人类每推出一种新的抗微生物药物，致病菌就会获得一种新的耐药锻炼，从而总是能获得一种新的耐药特征。而由于致病菌耐药性增长又促使人类不得不研究开发更新的、对耐药菌有抑菌效果的抗微生物药物。结果就是抗微生物药物类药物在不断地更新换代、类别不断地增加、品种也越来越多，而致病菌耐药性也在日益增强，耐药机制在不断翻新。尽管人类已经集中了大量财力、物力，穷尽了聪明才智，仍未能控制致病菌耐药性的发展。在这场竞争中究竟最终鹿死谁手？至今也尚难见分晓。目前，耐药性致病菌引发的疾病已经成为全球性问题，其中威胁最大的是耐万古霉素肠球菌（VRE）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），它们都是普通抗微生物药物无法对付的“超级细菌，superbugs”。尤其是自2010年8月以来，国际上陆续报道在印度、巴基斯坦、英国、加拿大等地发现NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌，更引起了全球的广泛关注。致病菌的耐药性是由于各种抗微生物药物的大量使用，致病菌为了加强其自身的防御能力，抵抗抗微生物药物对自身的杀伤，从而对抗微生物药物敏感性降低甚至逐渐消失的现象。由于耐药基因的传代、转移、传播、扩散，导致耐药致病菌越来越多，耐药程度越来越严重，并且形成了多重耐药性。这是一个伴随着抗微生物药物产生、应用、发展过程中始终存在的问题。 1 水产养殖动物致病性细菌的耐药性问题自1945年，自有人利用磺胺类药物成功地治疗虹鳟（Oncorhynchus mykiss）的疖疮病以来，氯霉素、土霉素、卡那霉素、红霉素、氨苄青霉素、恩诺沙星、噁喹酸等相继在国内、外水产养殖动物疾病防治中应用。抗微生物药物治疗成为防治水产养殖动物细菌性疾病的重要手段。但是，目前水产养殖用兽药中抗微生物药物的使用范围和剂量的日益扩大，细菌耐药性问题日趋严重。很多细菌已由单药耐药性发展为多重耐药性，致病性细菌长期与各种抗微生物药物接触，造成耐药性的产生，且耐药性不断地增加。早在1957年，在美国首次观察到由耐磺胺药的杀鲑气单胞菌（Aeromonas salmonicida）引起的虹鳟流行性感染； 1971年在日本养殖的大麻哈鱼（Oncorhynchus keta）中发生耐磺胺药和耐氯霉素的杀鲑气单胞菌引起的大规模流行性感染； 20世纪80年代末90年代初，在全国范围内大规模流行的淡水鱼类细菌性败血症病原，嗜水气单胞菌（A.hydrophila）对多种抗微生物药物都有耐药性。近年来，我国关于水生动物致病菌对抗微生物药物类药物耐药性的报道很多，所有结果都证明各种致病菌对抗微生物药物已经产生了单药耐药性或者多重耐药性。同时，抗微生物药物残留于水产养殖动物食品中，同样使人类因长期与抗微生物药物接触，导致人体内耐药菌的增加，对各种抗微生物药物的耐药性的逐渐增强。同时已经有研究结果证实，致病性细菌的耐药性可以通过耐药质粒（R+）在危害人类健康的菌群中、动物群中细菌和生态系统中细菌间相互传递，导致致病菌产生耐药性。Clark（1998）的研究结果已经证实，鱼类消化道中存在的霍乱弧菌（Vibrio cholera）的耐药性，可通过质粒传递给危害人类健康的霍乱弧菌，从而引起危害人类健康的感染性疾病，给人类感染症的药物治疗带来困难。由于致病菌耐药性的不断增加，使抗微生物药物的疗效越来越低，使用标准给药剂量已经不能起到防病治病的作用，必须不断地加大药物剂量才可能有治疗效果，甚至完全失去治疗效果。耐药菌的大量出现，致使抗微生物药物的寿命也逐渐缩短，要求人类不断地开发新的抗微生物药物品种以克服致病性细菌的耐药性。然而开发出一种新药并非易事，研制化学合成抗菌药周期也很长、技术要求高、投资大、且成功率较低。因此，对于致病性细菌的耐药性若不采取有效措施，在不久的将来，人和动物的细菌性疾病将面临无药可用的境地。长期滥用抗微生物药物导致的药物残留会使细菌发生基因突变或耐药因子转移，使部分病原生物产生抗药性。1987年日本就有报道，引起日本鳗鲡（Anguilla japonica）红鳍病病原菌对药物的平均耐药率为69.4%；人工分离的大西洋鲑疖疮病病原菌杀鲑气单胞菌55.0%的菌株对土霉素有抗性，37.0%的菌株对噁喹酸有抗药性。 2“减量用药”是避免致病生物产生耐药性的有效途径与方法2.1如何实现水产养殖用抗微生物药物的“减量用药”？2021年10月25日，农业农村部颁布了《全国兽用抗菌药使用减量化行动方案（2021-2025年）》农牧发〔2021〕31号文件。在这份文件中，农业农村部再次强调了要在水产养殖中“减量用药”的问题。首先，要充分利用国家兽药产品的追溯系统，监测分析兽用抗菌药应用种类、数量、流向等情况，分析变化趋势，及时地提出针对性预防滥用抗微生物药物的措施。其次，要结合辖区内生产实际，制定实施年度养殖动物产品兽药残留监控计划，加大检测力度，及时掌握风险因子，控制各类食品中药物残留的风险。其三，要建立完善动物源细菌耐药性监测实验室，健全动物源细菌耐药性监测体系。制定实施年度动物源细菌耐药性监测计划，组织开展耐药性监测，提升对致病性微生物耐药性风险管控能力。其实，在水产养殖过程中提倡“减量用药”甚至“无抗养殖”，已经是多年来主管和技术推广部门一直在努力推行的工作了。然而，在我国的水产养殖过程中，真正做到“减量用药”以及“无抗养殖”，可能还有相当长的路要走。其中的原因也是很简单明了的：因为水产养殖动物各种疾病一旦发生后，会直接影响到水产养殖业者家人生活水平，让他们为了实现“减量用药”而不用药物治疗患病水产动物是不大可能的。对于由各种致病性细菌引起的各种水产养殖动物的所谓传染性疾病，迄今为止抗微生物药物依然是效果良好的首先药物。虽然我国农业农村部已经批准了大量中草药配制的所谓中草药水产养殖用兽药，其说明书中的内容告诉这类药物的使用者，可以用于对水产养殖动物这样、那样的细菌性疾病或寄生虫病的治疗。但是，使用过这类中草药水产养殖用兽药的人们可能都已经明白，依靠以纯中草药配制的中草药水产养殖用兽药，治疗已经发生的水产动物细菌性或者寄生虫引起的各种疾病，其良好效果是难以期待的！最近，部分研究人员正在致力用于水产养殖动物疾病防控的所谓“替抗产品”的开发，各种媒体上也出现了这类“替抗产品”的大量宣传报道。客观地讲，至少绝大多数这类“替抗产品”是没有宣传中的效果的！所以，当我们呼吁在水产养殖业中实行“减量用药”或者“无抗养殖”的时候，也要考虑到我国的水产养殖业者们所面临的现实状况以及他们生计问题。否则，也是只能陷于空喊这些漂亮的口号了！现在，农业农村部再次提出在养殖动物疾病防控中，要实现“减量用药”的目标。如何才能做到既能解决水产养殖业者对水产养殖动物疾病防控中的用药需求，又能达到减量用药的目标呢？其实，真正解决这个问题还是需要有一个“抓手”的，并且需要利用这个“抓手”解决好下面的几个问题。 2.2建设水产养殖动物疾病诊疗简易实验室，是实现“减量用药”的“抓手”迄今为止，我们前全国各地建设了一些“水产养殖动物疾病诊疗简易实验室”，事实证明这些水产养殖动物疾病诊疗简易实验室，是实现水产养殖中“减量用药”的最好“抓手”。建设这种“水产养殖动物疾病诊疗简易实验室”，实验用仪器与设备比较简单：超净工作台、高压灭菌锅、恒温培养箱、干燥箱、普通冰箱、解剖镜、光学显微镜、电子天平、移液抢、电炉、蒸馏水器、恒温水浴锅、解剖器具、各种规格的水族箱若干个等。实验室消耗品也比较容易获得：移液枪吸头、吸头盒、移液器架、三角玻璃烧瓶、玻璃烧杯、培养皿、玻璃试管、三角玻璃涂布棒、接种环（针）、温度计、酒精灯、试管架、香柏油瓶、玻璃注射器、牛津杯、滤菌器、试管刷、抹布、橡皮筋、称量纸、擦镜纸、牛角勺记号笔、蒸馏水瓶、玻璃蒸馏水瓶、容量瓶、量筒、玻璃广口瓶、脱脂棉、纱布、香柏油双层瓶、解剖盘、血凝版、三角瓶塞等。常用的培养基与药品主要有：脑心浸液培养基（BHI）、脑心浸液琼脂培养基（BHIA）、氯化钠、盐酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、洗涤剂、氢氧化钠、无水酒精、95%酒精、二甲苯香柏油、琼脂粉等。购置上述的仪器、设备与实验室消耗品，大约需要2.8~3.5万元左右的经费。有了上述这些仪器、设备和耗材后，再配置具有一定操作技能的实验室工作人员，就可以顺利开展疾病的准确诊断、适宜药物的筛选以及精准确定药物的使用剂量等一些内容的工作了。也只有建设了这种“水产养殖动物疾病诊疗简易实验室”，才有可能利用实验室的基本条件，解决水产养殖业者面临的下面的几个实际问题。 2.3科学、精准使用水产养殖用“兽药”，才是实现“减量用药”的基础在我们没有找到能够替代抗微生物药物的产品之前（替抗的途径有很多，人们也正在努力，但是，现状依然是在探索中），既能帮助水产养殖业者控制各种细菌性传染病，又能做到“减量用药”和避免抗微生物药物对养殖环境和水产品污染，做到“精准用药”就是基础。据我们所知，在对待这个问题上，日本人是做的比较好的。日本在治疗水产养殖动物细菌性疾病中，不仅使用抗微生物药物的种类较我国多，而且用抗微生物药物治疗水产动物细菌性疾病的时间也较我国长。但是，根据日本学者目前发布的相关研究报告，无论是水产养殖动物的病原菌对各种抗微生物药物产生耐药性状况，还是水产品中抗微生物药物的药物残留问题，均没有我国的此类情况严峻。究其根本原因，也就是几十年来，日本人一直在坚持做水产养殖动物致病菌的药物敏感性变化的连续监测工作。同时，赋予全国的“水产防疫士”（相当于我国的“水生动物执业兽医”）相应的用药权力，让他们可以根据致病菌对抗微生物药物的敏感性，灵活地调节抗微生物药物类“水产医药品”（相当于我国的水产养殖用兽药）的使用剂量来治疗不同地方发生的水产动物细菌性疾病。我国的农业农村部已经下达了“动物源细菌耐药性检测计划”，切实弄清动物源性致病菌对各种抗微生物药物耐药性的变化状况，科学地指导水产养殖业者做到精准使用抗微生物药物，才是避免盲目、滥用抗微生物药物的有效对策。在不知道各种致病菌对各种抗微生物药物药物敏感性的前提下，盲目甚至滥用抗微生物药物几乎就是不可避免的。所以，我们要脚踏实地行动起来，按照农业农村部颁布的“动物源细菌耐药性检测计划”，做好对水产养殖动物致病菌耐药性变化状况的监测，科学地指导水产养殖业者在治疗水产养殖动物细菌性疾病，做到精准使用抗微生物药物类渔药，是减少抗微生物药物用量的重要途径。在面对这个问题的时候，如果我们依然只是坚持空喊“减量用药”的口号而没有实实在在的行动，我国滥用药的问题是不可能获得改善的！ 2.4科学、精准使用抗微生物药物，拒绝使用假冒伪劣水产养殖用兽药毋庸讳言，即使是同一种类的水产养殖用兽药，由不同公司制备出来的产品质量可能是存在很大差异的，这是因为能影响到水产养殖用兽药质量与功能的因素的确是有很多。而对于使用这些水产养殖用兽药水产养殖业者而言，如果一种水产养殖用兽药因为某种原因，使用功能不能满足有效防控水产养殖动物疾病的需要，就不仅会导致水产养殖动物因病造成的经济损失，而且也就难以实现“减量用药”的目标了。如果能充分利用“水产养殖动物疾病诊疗简易实验室”的条件，采用在疾病诊断过程中，从患病水产养殖动物中分离获得的致病菌菌株，完成对水产用抗菌类水产养殖用兽药的抑、杀菌试验，应用获得的最小抑菌浓度（MIC）和最小杀菌浓度（MBC），通过评价各种水产用抗菌类水产养殖用兽药的功能，选择到功能良好的药物供水产养殖业者使用，就可以避免他们使用假、冒、伪、劣的抗菌类水产养殖用兽药，保证防控水产养殖动物细菌性疾病的效果。采用上述同样的方法，可以用于对水产用消毒剂和杀虫药物功效的监测和评价，即利用“水产养殖动物疾病诊疗简易实验室”的条件，完成对养殖水体中细菌的杀菌效果评价试验，就可以根据杀菌效率评价水产用消毒剂的杀菌功能，根据产品的真实杀菌功能，选择水产用消毒剂并按照其真实的杀菌功能使用药物，就可以避免选用假冒伪劣的水产用消毒，同是也能保证消毒效果。综上所述，广大的水产养殖业者在水产养殖过程中，为了防控和减少因水产养殖动物各种疾病的危害而造成的经济损失，尤其是在水产养殖动物疾病已经发生后，在要求他们不使用治疗疾病的药物，是不大可能的。为了避免水产养殖业者滥用水产养殖用药物，实现农业农村部提出的“减量用药”的目标，就需要有一个可以实现“减量用药”的“抓手”，这个“抓手”就是建设“水产养殖动物疾病诊疗简易实验室”。利用这个“水产养殖动物疾病诊疗简易实验室”中的条件，可以帮助广大的水产养殖业者解决难以准确诊断水产养殖动物疾病的问题，难以筛选适宜的水产养殖用水产养殖用兽药的问题，以及难以根据致病生物对药物的敏感性，做到科学、精准使用水产养殖用水产养殖用兽药的问题。只有帮助广大的水产养殖业者解决了准确诊断水产养殖动物疾病的问题，筛选适宜的水产养殖用水产养殖用兽药的问题，以及帮助其检测了致病生物对药物敏感性的问题，他们才有可能做到科学、精准使用水产养殖用水产养殖用兽药。也只有广大的水产养殖业者做到了科学、精准使用水产养殖用水产养殖用兽药，实现“减量用药”的目标，就是水到渠成的事情了。

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作者：华中农业大学陈昌福，武汉科研时代生物技术有限公司周鑫军

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