【脑科学科普】专栏
第034期
# 脑海Yeah 第 41 期 #
文 | 李小钰
临床上，放疗(radiotherapy,RT)、化疗(chemotherapy) 和手术是治疗原发性和转移性脑肿瘤的一线治疗方法[1]。但是有大量的临床研究表明放疗会引起一定程度的脑损伤[2]。研究显示，在放疗后的急性期(几天至几周)，病人会有不同程度的脑水肿、头痛、困倦等表现；在放疗后的几个月内，病人会有不同程度的髓鞘脱失，困倦、注意力不集中、短期记忆缺失等表现；在放疗后的几个月至几年内 ，病人会表现出不同程度的脑血管畸形、髓鞘脱失、胶质细胞增生、脑白质坏死以及认知损伤，更严重的甚至会引起痴呆和死亡[3]。放疗就像一把“双刃剑”，在缓解脑肿瘤的同时也产生了一定的副作用，这在影响病人长期生活质量的同时也会引起相应的社会经济负担。
虽然一系列研究都表明放疗会引起认知损伤，但其背后的神经生物学机制仍不清楚。为了解决这个问题，来自加州大学Irvine分校的Munjal M. Acharya课题组通过小鼠模型对该问题进行了深入的研究[4]。
首先，研究者们将C57小鼠分成了两组，分别给予0Gy或9Gy的y射线辐照，并对辐照后小鼠进行了组织学水平的检测。结果显示，在辐照后早期（1周内），海马区炎症相关基因（Il1a,Lcn2,Serping1,Serpina3n,Amigo2,C1q,Tnfa）和胶质细胞增生相关基因（Serping1, P21, Amigo2, Tnfa, C1q）都明显上调。其中IL1a, Lcn2 和Serpina3n的RNA水平在辐照后六个月仍然显著高于对照组，这说明脑部放疗造成的影响是长期的（图1）。
图1:RT引起脑内炎症相关基因和胶质细胞增生相关基因表达水平改变阿尔兹海默症患者也经常伴有认知损伤的表型。2016年Soyon Hong等人发现抑制小胶质细胞中C1q可以抑制小胶质细胞的吞噬功能，进而减少阿尔兹海默症小鼠脑内的突触丢失（图2）[5]。那么C1q在RT引起的认知损伤中起怎样的作用呢？
图2: 敲除小胶质细胞上C1q可减少突触丢失通过免疫组织学染色的方式，研究者们发现辐照会引起小胶质细胞中C1q表达上调（图3）。因此研究者们通过Cx3cr1CreERT2::C1qFlox/Flox小鼠特异性敲除小胶质细胞中的C1q，并对辐照后1个月的小鼠进行了行为学和组织学的检测。结果发现在新位置识别实验中，特异性敲除小胶质细胞中的C1q可以改善辐照引起的认知损伤（图4），并且可以在一定程度上缓解辐照引起的突触丢失（图5）。
图3: IR后小胶质细胞中C1q表达上调图4: 特异性敲除小胶质细胞中的C1q可以缓解辐照引起的认知损伤 图5: 特异性敲除小胶质细胞中的C1q减少突触丢失因此，临床相关的放疗会引起补体异常激活进而导致脑损伤并引起认知损伤。而选择性敲除小胶质细胞中的补体C1q可以改善辐照引起的认知损伤、突触丢失和神经炎症，这也为临床上治疗放疗引起的认知损伤提供了潜在靶点。或许在不久的将来，放疗患者们就再也不用深受其害啦！
参考文献
[1] Carroll J E, Bower J E, Ganz P A. Cancer-related accelerated ageing and biobehavioural modifiers: a framework for research and clinical care [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2021.
[2] Schagen S B, Tsvetkov A S, Compter A, et al. Cognitive adverse effects of chemotherapy and immunotherapy: are interventions within reach? [J]. Nature Reviews Neurology, 2022.
[3] Greene-Schloesser D, Robbins M E, Peiffer A M, et al. Radiation-induced brain injury: A review [J]. Front Oncol, 2012, 2: 73.
[4] Markarian M, Krattli R P, Jr., Baddour J D, et al. Glia-Selective Deletion of Complement C1q Prevents Radiation-Induced Cognitive Deficits and Neuroinflammation [J]. Cancer Res, 2021, 81(7): 1732-44.（本文原文）
[5] Hong S, Beja-Glasser V F, Bianca M. Nfonoyim, et al. Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models [J]. Science, 2016, 352(6286): 712-6.
脑科学转化研究院
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